Onderstaande tekst is grotendeels gebaseerd op passages uit mijn boek. De referenties plaats ik er later nog bij. Ik denk dat dit goede richtlijnen zijn om om te gaan met AAS-geïnduceerd hypogonadisme. Ik hoop dat dit nuttig is.
Inleiding
Gebruik van androgene anabole steroiden (AAS) leidt tot een verlaagde endogene testosteronproductie; hypogonadisme. De testosteronproductie wordt gereguleerd door een endocriene as de hypothalamus-hypofyse-gonade-as (HPGA) genaamd. De testis ontvangt een signaal van de hypofyse om testosteron aan te maken. Dit signaal is een peptidehormoon genaamd het luteinizerend hormoon (LH), die door de hypofyse aan de circulatie wordt afgegeven. De synthese en afgifte van LH wordt gereguleerd door de hypothalamus, die het peptidehormoon gonadotrofine-releasing-hormoon (GnRH) afgeeft en zo aan de top van de HPGA staat. De hypothalamus integreert op zijn beurt tal van chemische en neurale signalen om zo de GnRH-afgifte te realiseren. O.a. testosteron, en het daaruit voortkomende oestrogeen oestradiol, leveren negatieve terugkoppeling aan de hypothalamus om de GnRH-afgifte te remmen.
Wanneer een verlaagde endogene testosteronproductie te wijten is aan het falen van de testis noemt men dit primair hypogonadisme. Primair hypogonadisme is te herkennen aan een verhoogd niveau van de gonadotrofines (LH & follikelstimulerend hormoon [FSH]) in combinatie met een verlaagd niveau van het testosteron in het serum. Het verhoogde niveau van de gonadotrofines komt doordat de negatieve terugkoppeling van het testosteron en oestradiol (gedeeltelijk) wegvalt.
Wanneer een verlaagde endogene testosteronproductie te wijten is aan het falen van de hypothalamus of hypofyse noemt men dit secundair hypogonadisme. Ook wordt er soms een onderscheid gemaakt tussen falen van de hypothalamus en hypofyse; in een dergelijk gevalt noemt men falen van de hypofyse secundair hypogonadisme en falen van de hypothalamus tertiair hypogonadisme. De rest van dit artikel maakt dit onderscheid niet. Secundair hypogonadisme is te herkennen aan een normaal of verlaagd niveau van de gonadotrofines in combinatie met een verlaagd niveau van het testosteron in het serum. Een normaal niveau van de gonadotrofines is juist abnormaal in deze situatie, doordat het (gedeeltelijk) wegvallen van de negatieve terugkoppeling van het testosteron en oestradiol zou moeten leiden tot een verhoging.
Na stopzetting van AAS-gebruik herstelt de testosteronproductie zich vanzelf weer. Hoe snel dit gebeurt is afhankelijk van enkele factoren:
De gebruikte AAS-dosering speelt vaak een beperkte rol. Als de gebruikte AAS-dosering niet hoog genoeg is om afgifte van de gonadotrofines volledig te remmen via negatieve terugkoppeling, beinvloedt dit het herstel van de HPGA na gebruik positief. Echter gebruiken velen dergelijk hoge doseringen waarbij de gonadotrofines-afgifte volledig is geremd, en dit geen rol speelt. Uitzonderingen treden echter op bij gebruik van bijv. oxandrolon, dat een milde HPGA-onderdrukking kent []. Daarnaast bepaalt de AAS-dosering voor een deel hoelang de HPGA in totaal is onderdrukt, gezien het bij een hogere dosering langer duurt voordat de AAS uit het lichaam zijn.
Evenzo speelt de gebruikte AAS een beperkte rol. Enkele AAS (nandrolon in het bijzonder) onderdrukken de HPGA bij relatief lage doseringen, terwijl andere AAS (oxandrolon in het bijzonder) de HPGA pas bij relatief hoge doseringen onderdrukken. Vaak is het echter het geval dat 1 of meerdere AAS worden toegediend in dergelijke doseringen dat de HPGA toch wel volledig onderdrukt is.
Hoelang een AAS is gebruikt, of eigenlijk hoelang de HPGA volledig is onderdrukt, speelt de grootste rol. AAS zorgen al snel tot secundair hypogonadisme. Er zijn aanwijzingen dat bij langdurig gebruik de testes minder responsief worden op het LH-stuurhormoon, waardoor zich een zekere mate van primair hyogonadisme ontwikkelt. Hoelang het duurt voordat dit zich oplost en in hoe zich dat verhoudt tot de duur van een kuur, is niet bekend
Preventie primair hypogonadisme
Een beleid ter preventie van primair hypogonadisme kan herstel van de HPGA misschien doen verkorten. De oorzaak van primair hypogonadisme door AAS-gebruik is waarschijnlijk te wijten aan de negatieve terugkoppeling op de hypothalamus en hypofyse, waardoor het LH-stuurhormoon volledig onderdrukt wordt. Dit heeft als gevolg dat de LH-receptoren (LHR) van de Leydigcellen niet geactiveerd worden. Activatie van de LHR-signaleringscascade verloopt via de second messenger cyclisch AMP (cAMP). Deze second messenger is benodigd voor de synthese van het 17beta-HSD-enzym en stimulering van de activiteit hiervan. Dit enzym is verantwoordelijk voor de biotransformatie van twee directe precursoren tot testosteron, te weten androstenedion en androstenediol. LHR-activatie lijkt niet benodigd voor de synthese en activatie van de overige enzymen betrokken bij de steroïdgenese, al kan deze dit mogelijk wel versterken. Samenvattend leidt het wegvallen van het LH-stuurmoon door negatieve terugkoppeling voor het wegvallen van 17beta-HSD-expressie in de testes, met bijgevolg een geremde (of vrijwel geheel afwezige) testosteronproductie.
Testosteron is een belangrijke lokale regulator van cellen in de testis en een hoge concentratie intratesticulair testosteron ([ITT]) is benodigd voor de spermaproductie (spermatogenese). De spermatogenese wordt strak gereguleerd door hormonen, waarbij testosteron zowel direct als indirect een belangrijke rol inneemt. Centraal in deze regulatie staan de sertolicellen die de effecten van deze hormonen mediëren. Sertolicellen zijn essentieel voor de spermatogenese en het aantal functionele sertolicellen lijkt ook het aantal kiemcellen te dicteren. Doorgaans is de [ITT] circa 100 keer hoger dan die in de circulatie. Een hogere concentratie dan in de circulatie is benodigd om een normale spermatogenese te waarborgen. Bij ratten is er een directe relatie tussen [ITT] en spermaproductie, en moet er circa een 10 keer hogere [ITT] aanwezig zijn t.o.v. de circulatie om een kwantitatief normale spermatogenese te waarborgen. Bij mensen is niet goed bekend waar deze grens ligt, maar het is zeer aannemelijk dat AAS-gebruik in hoge doseringen de testosteronproductie dermate beperkt dat deze de [ITT] onder deze grens laat komen. Dit heeft als gevolg dat de spermatogenese stil komt te liggen. Gezien circa 60-90% van het volume van de testis bestaat uit de tubuli seminiferi (zaadbuisjes) heeft dit een sterke krimping (atrofie) van de testis tot gevolg. Het is bovendien ook mogelijk dat atrofie van de testis bij HPGA-onderdrukking verder wordt bevorderd door het atroferen van de Leydigcellen, al beslaan deze slechts een zeer bescheiden deel van het totaal volume van de testis.
De selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM) tamoxifen is meermaals succesvol toegepast om het aantal zaadcellen te verhogen bij oligozoospermische mannen (mannen met een lage spermatelling). Een effect dat waarschijnlijk te danken is aan het effect ervan op de afgifte van de gonadotrofines (LH & FSH), aangezien vooral mannen met een lagere initiële concentratie van gonadotrofines baat lijken te hebben bij SERM-gebruik. Daarnaast is aangetoond dat toediening van hCG bij testosteron-geinduceerde HPGA-onderdrukking de testisculaire testosteronproductie volledig kan waarborgen, en tot zekere hoogte ook de spermatogenese.
Bovenstaande gegevens laten samen concluderen dat hCG-gebruik tijdens AAS-gebruik primair hypogonadisme misschien kan voorkomen. Een mooi voordeel is in elk geval dat het het testisvolume en de spermatogenese gedeeltelijk laat behouden. Een klinische studie laat zien dat 250 IU hCG EOD de [ITT] weet te waarborgen. Rekeninghoudende met interindividuele variabiliteit hebben sommigen hogere doseringen nodig. Afgeleid vanuit de farmacokinetische data van hCG-toediening kan waarschijnlijk ook worden voldaan met injectie tweemaal per week. Hierbij moet vanzelfsprekend de dosering worden aangepast, tweemaal 500 IU per week lijkt praktisch.
Behandeling primair hypogonadisme
Wanneer er geen hCG is gebruikt tijdens een kuur kan mogelijk primair hypogonadisme inzetten die langdurig aanhoudt. Om dit te behandelen kan men aanvatten met combinatietherapie van een SERM, zoals tamoxifen of clomifeen, met hCG. Vanuit de literatuur (expert opinion) wordt 1000-3000 IU hCG driemaal per week aanbevolen. Deze hogere doseringen worden waarschijnlijk aangeraden vanwege de verminderde responsitiviteit op LH/hCG die kenmerkend is aan primair hypogonadisme. Iets concreter zou men kunnen beginnen met 1000 IU driemaal per week, samen met een SERM, om na circa vier weken het totaal testosteron, SHBG en LH in het serum te bepalen. Bij een voldoende hoog totaal testosteron (>10 nmol/l in combinatie met een normale SHBG-waarde) kan men stoppen met hCG en evt. nog enige tijd doorgaan met een SERM. Bij onvoldoende resultaat kan de dosering hCG stapsgewijs worden verhoogd aan de hand van de bloedwaarden (bijv. van naar 2000 IU driemaal per week). Wanneer dan een voldoende hoog totaal testosteron wordt gemeten kan hCG-toediening gestopt worden.
Als SERM is tamoxifen of clomifeen aanbevolen. Bij het optreden van gynecomastie geniet tamoxifen (10-20 mg per dag) de voorkeur, vanwege de bewezen effectiviteit hiervan bij behandeling van deze aandoening. Anders lijkt clomifeen iets logischer op basis van de literatuur (25 mg per dag). Zie ‘behandeling secundair hypogonadisme’ voor verdere bespreking.
Behandeling secundair hypogonadisme
Secundair hypogonadisme, zoals gedefinieerd in de inleiding, kan misschien sneller opgelost worden met gebruik van een SERM. Tamoxifen heeft in meerdere klinische studies een verhoging van het totaal testosteron en gonadotrofines in serum aangetoond. Echter nooit bij mannen met hypogonadisme, laat staan bij mannen met AAS-geïnduceerd hypogonadisme. Een dosering van 20 mg per dag is hierbij gebruikelijk. Van clomifeen daarentegen zijn meerdere klinische studies die de effectiviteit hiervan bij hypogonadisme benadrukken. Helaas is hier wederom geen enkele studie van beschikbaar waarbij is gekeken naar de effectiviteit bij AAS-geïnduceerd hypogonadisme. Er is aardig wat grond om aan te nemen dat SERMs hier misschien niet of weinig voor werken. Met name omdat het AAS-geïnduceerd hypogonadisme in principe een voorbijgaande staat van hypogonadisme is, en het lichaam al een sterk signaal ontvangt om zelf LH & FSH te gaan produceren. Immers is er na de kuur zowel een lage concentratie testosteron als oestradiol (welke normaliter LH- en FSH-secretie zouden onderdrukken). Bij gebruik van clomifeen lijken lage doseringen aan te bevelen, bijv. 25 mag dagelijks. Hogere doseringen, zoals vroeger veelvuldig werden gebruikt, lijken vooral onnodig en geven met name meer bijwerkingen.
Vaak blijft een verhoging van de LH- en FSH-secretie uit doordat er nog een kleine hoeveelheid AAS wordt afgegeven aan de circulatie vanuit het vetweefsel of nog vanuit het depot. Met name zeer potente AAS (e.g. trenbolon) of makkelijk veresterbaar, en daarmee opslaanbaar in vetweefsel (e.g. nandrolon), kunnen dit uitlokken. Wacht dus voldoende lang voordat je een nakuur start. De hoeveelheid AAS in de circulatie moet namelijk niet meer onderdrukken (in zekere zin 'wil' je dus hypogonadaal zijn voordat je de nakuur start).
Als slotopmerking is het belangrijk om te realiseren dat de effectiviteit van SERMs niet bewezen is ter behandeling van AAS-geïnduceerd hypogonadisme.
Inleiding
Gebruik van androgene anabole steroiden (AAS) leidt tot een verlaagde endogene testosteronproductie; hypogonadisme. De testosteronproductie wordt gereguleerd door een endocriene as de hypothalamus-hypofyse-gonade-as (HPGA) genaamd. De testis ontvangt een signaal van de hypofyse om testosteron aan te maken. Dit signaal is een peptidehormoon genaamd het luteinizerend hormoon (LH), die door de hypofyse aan de circulatie wordt afgegeven. De synthese en afgifte van LH wordt gereguleerd door de hypothalamus, die het peptidehormoon gonadotrofine-releasing-hormoon (GnRH) afgeeft en zo aan de top van de HPGA staat. De hypothalamus integreert op zijn beurt tal van chemische en neurale signalen om zo de GnRH-afgifte te realiseren. O.a. testosteron, en het daaruit voortkomende oestrogeen oestradiol, leveren negatieve terugkoppeling aan de hypothalamus om de GnRH-afgifte te remmen.
Wanneer een verlaagde endogene testosteronproductie te wijten is aan het falen van de testis noemt men dit primair hypogonadisme. Primair hypogonadisme is te herkennen aan een verhoogd niveau van de gonadotrofines (LH & follikelstimulerend hormoon [FSH]) in combinatie met een verlaagd niveau van het testosteron in het serum. Het verhoogde niveau van de gonadotrofines komt doordat de negatieve terugkoppeling van het testosteron en oestradiol (gedeeltelijk) wegvalt.
Wanneer een verlaagde endogene testosteronproductie te wijten is aan het falen van de hypothalamus of hypofyse noemt men dit secundair hypogonadisme. Ook wordt er soms een onderscheid gemaakt tussen falen van de hypothalamus en hypofyse; in een dergelijk gevalt noemt men falen van de hypofyse secundair hypogonadisme en falen van de hypothalamus tertiair hypogonadisme. De rest van dit artikel maakt dit onderscheid niet. Secundair hypogonadisme is te herkennen aan een normaal of verlaagd niveau van de gonadotrofines in combinatie met een verlaagd niveau van het testosteron in het serum. Een normaal niveau van de gonadotrofines is juist abnormaal in deze situatie, doordat het (gedeeltelijk) wegvallen van de negatieve terugkoppeling van het testosteron en oestradiol zou moeten leiden tot een verhoging.
Na stopzetting van AAS-gebruik herstelt de testosteronproductie zich vanzelf weer. Hoe snel dit gebeurt is afhankelijk van enkele factoren:
- De gebruikte AAS-doseringen
- Welke AAS er zijn gebruikt
- Hoelang de AAS zijn gebruikt
De gebruikte AAS-dosering speelt vaak een beperkte rol. Als de gebruikte AAS-dosering niet hoog genoeg is om afgifte van de gonadotrofines volledig te remmen via negatieve terugkoppeling, beinvloedt dit het herstel van de HPGA na gebruik positief. Echter gebruiken velen dergelijk hoge doseringen waarbij de gonadotrofines-afgifte volledig is geremd, en dit geen rol speelt. Uitzonderingen treden echter op bij gebruik van bijv. oxandrolon, dat een milde HPGA-onderdrukking kent []. Daarnaast bepaalt de AAS-dosering voor een deel hoelang de HPGA in totaal is onderdrukt, gezien het bij een hogere dosering langer duurt voordat de AAS uit het lichaam zijn.
Evenzo speelt de gebruikte AAS een beperkte rol. Enkele AAS (nandrolon in het bijzonder) onderdrukken de HPGA bij relatief lage doseringen, terwijl andere AAS (oxandrolon in het bijzonder) de HPGA pas bij relatief hoge doseringen onderdrukken. Vaak is het echter het geval dat 1 of meerdere AAS worden toegediend in dergelijke doseringen dat de HPGA toch wel volledig onderdrukt is.
Hoelang een AAS is gebruikt, of eigenlijk hoelang de HPGA volledig is onderdrukt, speelt de grootste rol. AAS zorgen al snel tot secundair hypogonadisme. Er zijn aanwijzingen dat bij langdurig gebruik de testes minder responsief worden op het LH-stuurhormoon, waardoor zich een zekere mate van primair hyogonadisme ontwikkelt. Hoelang het duurt voordat dit zich oplost en in hoe zich dat verhoudt tot de duur van een kuur, is niet bekend
Preventie primair hypogonadisme
Een beleid ter preventie van primair hypogonadisme kan herstel van de HPGA misschien doen verkorten. De oorzaak van primair hypogonadisme door AAS-gebruik is waarschijnlijk te wijten aan de negatieve terugkoppeling op de hypothalamus en hypofyse, waardoor het LH-stuurhormoon volledig onderdrukt wordt. Dit heeft als gevolg dat de LH-receptoren (LHR) van de Leydigcellen niet geactiveerd worden. Activatie van de LHR-signaleringscascade verloopt via de second messenger cyclisch AMP (cAMP). Deze second messenger is benodigd voor de synthese van het 17beta-HSD-enzym en stimulering van de activiteit hiervan. Dit enzym is verantwoordelijk voor de biotransformatie van twee directe precursoren tot testosteron, te weten androstenedion en androstenediol. LHR-activatie lijkt niet benodigd voor de synthese en activatie van de overige enzymen betrokken bij de steroïdgenese, al kan deze dit mogelijk wel versterken. Samenvattend leidt het wegvallen van het LH-stuurmoon door negatieve terugkoppeling voor het wegvallen van 17beta-HSD-expressie in de testes, met bijgevolg een geremde (of vrijwel geheel afwezige) testosteronproductie.
Testosteron is een belangrijke lokale regulator van cellen in de testis en een hoge concentratie intratesticulair testosteron ([ITT]) is benodigd voor de spermaproductie (spermatogenese). De spermatogenese wordt strak gereguleerd door hormonen, waarbij testosteron zowel direct als indirect een belangrijke rol inneemt. Centraal in deze regulatie staan de sertolicellen die de effecten van deze hormonen mediëren. Sertolicellen zijn essentieel voor de spermatogenese en het aantal functionele sertolicellen lijkt ook het aantal kiemcellen te dicteren. Doorgaans is de [ITT] circa 100 keer hoger dan die in de circulatie. Een hogere concentratie dan in de circulatie is benodigd om een normale spermatogenese te waarborgen. Bij ratten is er een directe relatie tussen [ITT] en spermaproductie, en moet er circa een 10 keer hogere [ITT] aanwezig zijn t.o.v. de circulatie om een kwantitatief normale spermatogenese te waarborgen. Bij mensen is niet goed bekend waar deze grens ligt, maar het is zeer aannemelijk dat AAS-gebruik in hoge doseringen de testosteronproductie dermate beperkt dat deze de [ITT] onder deze grens laat komen. Dit heeft als gevolg dat de spermatogenese stil komt te liggen. Gezien circa 60-90% van het volume van de testis bestaat uit de tubuli seminiferi (zaadbuisjes) heeft dit een sterke krimping (atrofie) van de testis tot gevolg. Het is bovendien ook mogelijk dat atrofie van de testis bij HPGA-onderdrukking verder wordt bevorderd door het atroferen van de Leydigcellen, al beslaan deze slechts een zeer bescheiden deel van het totaal volume van de testis.
De selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM) tamoxifen is meermaals succesvol toegepast om het aantal zaadcellen te verhogen bij oligozoospermische mannen (mannen met een lage spermatelling). Een effect dat waarschijnlijk te danken is aan het effect ervan op de afgifte van de gonadotrofines (LH & FSH), aangezien vooral mannen met een lagere initiële concentratie van gonadotrofines baat lijken te hebben bij SERM-gebruik. Daarnaast is aangetoond dat toediening van hCG bij testosteron-geinduceerde HPGA-onderdrukking de testisculaire testosteronproductie volledig kan waarborgen, en tot zekere hoogte ook de spermatogenese.
Bovenstaande gegevens laten samen concluderen dat hCG-gebruik tijdens AAS-gebruik primair hypogonadisme misschien kan voorkomen. Een mooi voordeel is in elk geval dat het het testisvolume en de spermatogenese gedeeltelijk laat behouden. Een klinische studie laat zien dat 250 IU hCG EOD de [ITT] weet te waarborgen. Rekeninghoudende met interindividuele variabiliteit hebben sommigen hogere doseringen nodig. Afgeleid vanuit de farmacokinetische data van hCG-toediening kan waarschijnlijk ook worden voldaan met injectie tweemaal per week. Hierbij moet vanzelfsprekend de dosering worden aangepast, tweemaal 500 IU per week lijkt praktisch.
Behandeling primair hypogonadisme
Wanneer er geen hCG is gebruikt tijdens een kuur kan mogelijk primair hypogonadisme inzetten die langdurig aanhoudt. Om dit te behandelen kan men aanvatten met combinatietherapie van een SERM, zoals tamoxifen of clomifeen, met hCG. Vanuit de literatuur (expert opinion) wordt 1000-3000 IU hCG driemaal per week aanbevolen. Deze hogere doseringen worden waarschijnlijk aangeraden vanwege de verminderde responsitiviteit op LH/hCG die kenmerkend is aan primair hypogonadisme. Iets concreter zou men kunnen beginnen met 1000 IU driemaal per week, samen met een SERM, om na circa vier weken het totaal testosteron, SHBG en LH in het serum te bepalen. Bij een voldoende hoog totaal testosteron (>10 nmol/l in combinatie met een normale SHBG-waarde) kan men stoppen met hCG en evt. nog enige tijd doorgaan met een SERM. Bij onvoldoende resultaat kan de dosering hCG stapsgewijs worden verhoogd aan de hand van de bloedwaarden (bijv. van naar 2000 IU driemaal per week). Wanneer dan een voldoende hoog totaal testosteron wordt gemeten kan hCG-toediening gestopt worden.
Als SERM is tamoxifen of clomifeen aanbevolen. Bij het optreden van gynecomastie geniet tamoxifen (10-20 mg per dag) de voorkeur, vanwege de bewezen effectiviteit hiervan bij behandeling van deze aandoening. Anders lijkt clomifeen iets logischer op basis van de literatuur (25 mg per dag). Zie ‘behandeling secundair hypogonadisme’ voor verdere bespreking.
Behandeling secundair hypogonadisme
Secundair hypogonadisme, zoals gedefinieerd in de inleiding, kan misschien sneller opgelost worden met gebruik van een SERM. Tamoxifen heeft in meerdere klinische studies een verhoging van het totaal testosteron en gonadotrofines in serum aangetoond. Echter nooit bij mannen met hypogonadisme, laat staan bij mannen met AAS-geïnduceerd hypogonadisme. Een dosering van 20 mg per dag is hierbij gebruikelijk. Van clomifeen daarentegen zijn meerdere klinische studies die de effectiviteit hiervan bij hypogonadisme benadrukken. Helaas is hier wederom geen enkele studie van beschikbaar waarbij is gekeken naar de effectiviteit bij AAS-geïnduceerd hypogonadisme. Er is aardig wat grond om aan te nemen dat SERMs hier misschien niet of weinig voor werken. Met name omdat het AAS-geïnduceerd hypogonadisme in principe een voorbijgaande staat van hypogonadisme is, en het lichaam al een sterk signaal ontvangt om zelf LH & FSH te gaan produceren. Immers is er na de kuur zowel een lage concentratie testosteron als oestradiol (welke normaliter LH- en FSH-secretie zouden onderdrukken). Bij gebruik van clomifeen lijken lage doseringen aan te bevelen, bijv. 25 mag dagelijks. Hogere doseringen, zoals vroeger veelvuldig werden gebruikt, lijken vooral onnodig en geven met name meer bijwerkingen.
Vaak blijft een verhoging van de LH- en FSH-secretie uit doordat er nog een kleine hoeveelheid AAS wordt afgegeven aan de circulatie vanuit het vetweefsel of nog vanuit het depot. Met name zeer potente AAS (e.g. trenbolon) of makkelijk veresterbaar, en daarmee opslaanbaar in vetweefsel (e.g. nandrolon), kunnen dit uitlokken. Wacht dus voldoende lang voordat je een nakuur start. De hoeveelheid AAS in de circulatie moet namelijk niet meer onderdrukken (in zekere zin 'wil' je dus hypogonadaal zijn voordat je de nakuur start).
Als slotopmerking is het belangrijk om te realiseren dat de effectiviteit van SERMs niet bewezen is ter behandeling van AAS-geïnduceerd hypogonadisme.
Laatst bewerkt:
?
