In het licht van gebruik van androgene anabole steroiden is de hypothalamus-hypofyse-gonade-as (HPGA) de meest interessante endocriene as. Bij de meesten is het standaard riddeltje van GnRH secretie van de hypothalamus, welke secretie van de gonadotropen (LH, FSH) door de hypofyse stimuleert, die op hun beurt weer aan hun receptoren in de testes binden bekend. Echter valt er heel veel te vertellen over deze as, wat kan helpen voor de beeldvorming en interpretatie van studies.
Aan de 'top' van de as staat de hypothalamus, welke een essentiele rol heeft in de regulatie van de hypofyse. De hypothalamus is een signaal integrator, met als voornaamste rol signalen vanuit het zenuwstelsel te vertalen naar een endocriene, i.e. hormonale response. Denk hierbij aan signalen als de lichtintensiteit die de ogen opvangen, emoties, geur, lichamelijke stress, etc, maar ook het niveau van aanwezige hormonen (later terug te zien in de regulatie middels terugkoppeling).
Deze endocriene vertaling verloopt via de hypofyse: inderdaad, de hypothalamus en de hypofyse zijn ook anatomisch nauw verbonden. De hypofyse bestaat uit twee gedeelten (strict gezien 3, maar irrelevant voor dit stuk); de adenohypofyse (voorzijde) en de neurohypofyse (achterzijde, ook wel posterieure hypofyse). De neurohypofyse is 'ingedaald' vanuit de hersenen gedurende de ontwikkeling van het weefsel en is samengevormd met de adenohypofyse, welk zich oorspronkelijk buiten de blood-brain barrier bevindt. De neurohypofyse is op zijn beurt weer nauw verbonden aan de hypothalamus.
Op onderstaande afbeelding is de ligging van de hypothalamus, adeno- en neurohypofyse t.o.v. elkaar te zien. Linksonder bevindt zich de adenohypofyse.
De adenohypofyse bestaat uit endocriene cellen die hormonen afgeven, de neurohypofyse bestaat uit neurale cellen waarvan de axonen hormonen afgeven: de synthese van deze hormonen vindt plaats in de hypothalamus, waarna ze getransporteerd worden naar de neurohypofyse en opgeslagen.
De endocriene cellen in de adenohypofyse synthetiseren en secreren hormonen onder invloed van remmende en releasing hormonen, d.w.z. hormonen die secretie van een specifiek hormoon juist bevorderen, dan wel remmen. Deze kunnen afkomstig zijn vanuit de hypothalamus die via de median eminence de bloedstroom naar de hypofyse (superior hypofyse arterie) bereiken, alsook vanuit de circulatie.
Dit leidt tot een zelfregulerend systeem van de afgifte van de hormonen, middels terugkoppeling, doorgaans negatieve, d.w.z. dat secretie van een hormoon uiteindelijk leidt tot een verminderde secretie van ditzelfde hormoon, om uiteindelijk een balans te bereiken.
Toegevoegd aan deze afbeelding kan nog worden een ultra-short feedback loop. Secretie vanuit de hypothalamus van een specifiek hormoon remt direct afgifte van zichzelf op niveau van de hypothalamus.
In het specifiek zal deze tekst zich richten op afgifte van GnRH en de resulterende hormoon cascade die dit oplevert.
GnRH (vroeger ook vaak LHRH genoemd) wordt gesynthetiseerd in de hypothalamus en hoofdzakelijk gereguleerd door kisspeptines. Verder wordt GnRH, buiten de resulterende hormoon cascade van zichzelf om, ook gereguleerd door leptine. Dit is direct een van de redenen waarom hele lage vetpercentages ook kunnen leiden tot een verlaagd testosteron.
GnRH bindt uiteindelijk aan zijn receptor in de hypofyse, de GNRHR. Dit resulteert in afgifte van LH en FSH. Een belangrijk gegeven hierbij is dat GnRH in pulsen wordt afgegeven. Belangrijk bij de resulterende secretie van LH en FSH zijn de frequentie van deze pulsen, als ook de amplitude. De frequentie is mede verantwoordelijk voor het verschil in de hoeveelheden van de secretie van LH en FSH. Een verhoogde GnRH puls frequentie resulteert in meer LH secretie relatief aan FSH en een verlaagde puls frequentie resulteert in een verhoogde FSH secretie relatief aan LH. Een defect op niveau van de hypothalamus in deze as noemt men tertiair.
LH komt vervolgens in de circulatie terecht en bindt aan zijn receptor (LHR) in de gonaden op de Leydig cellen. De Leydig cellen beschikken over de volledige 'machinery' aan enzymen om van cholesterol testosteron (en oestradiol) te synthetiseren.
Deze binding signaleert vervolgens via de second messenger cAMP de steroidegenese. Daarnaast beinvloeden ook FSH (via Sertoli cel afgeleide factoren zoals cytokinen) en groei hormoon (via IGF-I) de steroidegenese response, als ook verhoogde receptor expressie door prolactine. Houdt er echter wel rekening mee dat prolactine zowel de secretie van GnRH als de afgifte van LH en FSH remt. Echter zal er een 'break-even' point zijn, waarbij prolactine wel voordelig is, dit zal ongetwijfeld binnen de fysiologische range zijn.
Uiteindelijk leidt deze binding tot synthese van testosteron en oestradiol in de gonaden vanuit cholesterol. De hoeveelheid vetzuren en cholesterol in de Leydig cellen worden strak gereguleerd door Sterol Regulatory Element Binding Proteins (SREBPs) middels gen regulatie. Het cholesterol kan de novo gesynthetiseerd worden, alsook vanuit de circulatie middels endocytose van LDL gehaald worden. Verder transport van het cholesterol naar het binnenste membraan van de mitochondria (waar de precursor van de overige steroiden geproduceerd wordt: pregnenolon), wordt geregeld door StAR. Dit is de rate-limiting step in de algemene steroidegenese. Pregnenolon kan vervolgens vrij diffuseren en voorzover bekend komt hier geen transporter bij kijken. Uiteindelijke synthese van testosteron en oestradiol vindt plaats in het smooth endoplasmatisch reticulum, welke fysiek contact maakt met het uiterse mitochondriale membraan. Diffusie naar de plaats van de steroidegenese is dus vrijwel direct. In de smooth endoplasmatisch reticulum bevindt zich de overige 'machinery' om testosteron en oestradiol te synthetiseren. Hierbij zijn vooral de enzymen 3b-HSD, 17b-HSD en aromatase van belang. 3B-HSD catalyseert de reactie van androstenediol naar testosteron, alsook de reactie van dehydroepiandrosterone naar androstenedione. Androstendione is op zijn beurt weer een directe precursor van testosteron, welke door 17b-HSD gecatalyseerd wordt. Het aromatase enzym zorgt op zijn beurt weer voor de catalysatie van testosteron naar oestradiol.
Ter beeldvorming is de steroidegenese hieronder afgebeeld:
Vanuit de gonaden komen deze hormonen vervolgens in de circulatie terecht. Testosteron bindt hierbij aan de androgeen receptor in de perifiere weefsels, terwijl oestradiol bindt aan de oestrogeen receptor. Goed om te weten hierbij is dat de androgene effecten van testosteron voor een groot gedeelte te wijten zijn aan het potentere dihydrotestosteron. Het enzym 5a-reductase catalyseert de reactie van testosteron naar dihydrotestosteron in de betreffende weefsels.
Van 5a-reductase zijn 3 isozymen bekend, d.w.z. enzymen die dezelfde reactie catalyseren. Type I en II komen (vrijwel) niet voor in skeletspierweefsel, en tot de recente ontdekking van type III dacht men dan ook dat synthese van DHT tot een minimum beperkt was. Echter is type III wel aanwezig, waardoor DHT toch een belangrijke rol zou kunnen spelen in skelet spierweefsel. Inderdaad; wanneer finasteride wordt toegediend, een type II 5a-reductase remmer heeft dit geen invloed op spierhypertrofie. Echter, dutasteride, welke alle 5a-reductase isozymen remt wel. Waar verder wel rekening mee gehouden moet worden is dat DHT ook weer gedeactiveerd wordt in het spierweefsel door de aanwezigheid van 3b-OH-dehydrogenase, waardoor DHT in spierweefsel een beperktere rol speelt dan gedacht.
Verder wordt nog een aanzienlijke hoeveelheid van testosteron gecatalyseerd naar oestradiol in het vetweefsel. Vetweefsel is een belangrijke 'bron' van het aromatase enzym.
Nu we van GnRH bij uiteindelijke testosteron en oestrogeen productie zijn aangekomen, komt de negatieve terugkoppeling in beeld. Zowel testosteron als oestrogeen werken via negatieve terugkoppeling in op de hypothalamus m.b.t. GnRH secretie en hypofyse m.b.t. gonadotropen secretie. Hierin is oestradiol absoluut gezien een veel krachtiger, echter komt oestrogeen in veel lagere concentraties voor in de circulatie t.o.v. testosteron.
Dit is ook precies waar SERMs op gericht zijn, versimpeld: het competitief binden aan de oestrogeen receptor in zowel de hypothalamus als hypofyse om deze negatieve terugkoppeling buiten spel te zetten. Desalniettemin is ook een kleine hoeveelheid oestrogene activiteit aan te raden; er is een 'break-even' punt waarbij oestradiol meer stimulerend dan remmend werkt, doordat het de gevoeligheid van de gonadotrope cellen verhoogd. Dit zou wellicht bijv. de desentisatie verklaren zoals in de bekend studie van Vermeulen et al. (1978) bij de hoge dosis clomid in reactie op GnRH.
Wat ik in het hele verhaal achterwege heb gelaten zijn de glycoproteinen die invloed hebben op de FSH synthese, de inhibin-activin-follistatin as. Zo remt inhibin, welke geproduceerd wordt in de Sertoli cellen specifiek FSH synthese. Dit d.m.v. Het onderdrukken van de b-subunit synthese van FSH. FSH, LH, TSH en hCG delen allen dezelfde a-subunit, en hun b-subunit definieert de biologische acties. Door specifiek de b-subunit synthese van een van deze te onderdrukken kan specifiek de synthese van een van deze hormonen onderdrukt worden.
Activin stimuleert de FSH synthese en secretie, terwijl inhibin dit juist weer tegengaat.
Aan de 'top' van de as staat de hypothalamus, welke een essentiele rol heeft in de regulatie van de hypofyse. De hypothalamus is een signaal integrator, met als voornaamste rol signalen vanuit het zenuwstelsel te vertalen naar een endocriene, i.e. hormonale response. Denk hierbij aan signalen als de lichtintensiteit die de ogen opvangen, emoties, geur, lichamelijke stress, etc, maar ook het niveau van aanwezige hormonen (later terug te zien in de regulatie middels terugkoppeling).
Deze endocriene vertaling verloopt via de hypofyse: inderdaad, de hypothalamus en de hypofyse zijn ook anatomisch nauw verbonden. De hypofyse bestaat uit twee gedeelten (strict gezien 3, maar irrelevant voor dit stuk); de adenohypofyse (voorzijde) en de neurohypofyse (achterzijde, ook wel posterieure hypofyse). De neurohypofyse is 'ingedaald' vanuit de hersenen gedurende de ontwikkeling van het weefsel en is samengevormd met de adenohypofyse, welk zich oorspronkelijk buiten de blood-brain barrier bevindt. De neurohypofyse is op zijn beurt weer nauw verbonden aan de hypothalamus.
Op onderstaande afbeelding is de ligging van de hypothalamus, adeno- en neurohypofyse t.o.v. elkaar te zien. Linksonder bevindt zich de adenohypofyse.
De adenohypofyse bestaat uit endocriene cellen die hormonen afgeven, de neurohypofyse bestaat uit neurale cellen waarvan de axonen hormonen afgeven: de synthese van deze hormonen vindt plaats in de hypothalamus, waarna ze getransporteerd worden naar de neurohypofyse en opgeslagen.
De endocriene cellen in de adenohypofyse synthetiseren en secreren hormonen onder invloed van remmende en releasing hormonen, d.w.z. hormonen die secretie van een specifiek hormoon juist bevorderen, dan wel remmen. Deze kunnen afkomstig zijn vanuit de hypothalamus die via de median eminence de bloedstroom naar de hypofyse (superior hypofyse arterie) bereiken, alsook vanuit de circulatie.
Dit leidt tot een zelfregulerend systeem van de afgifte van de hormonen, middels terugkoppeling, doorgaans negatieve, d.w.z. dat secretie van een hormoon uiteindelijk leidt tot een verminderde secretie van ditzelfde hormoon, om uiteindelijk een balans te bereiken.
Toegevoegd aan deze afbeelding kan nog worden een ultra-short feedback loop. Secretie vanuit de hypothalamus van een specifiek hormoon remt direct afgifte van zichzelf op niveau van de hypothalamus.
In het specifiek zal deze tekst zich richten op afgifte van GnRH en de resulterende hormoon cascade die dit oplevert.
GnRH (vroeger ook vaak LHRH genoemd) wordt gesynthetiseerd in de hypothalamus en hoofdzakelijk gereguleerd door kisspeptines. Verder wordt GnRH, buiten de resulterende hormoon cascade van zichzelf om, ook gereguleerd door leptine. Dit is direct een van de redenen waarom hele lage vetpercentages ook kunnen leiden tot een verlaagd testosteron.
GnRH bindt uiteindelijk aan zijn receptor in de hypofyse, de GNRHR. Dit resulteert in afgifte van LH en FSH. Een belangrijk gegeven hierbij is dat GnRH in pulsen wordt afgegeven. Belangrijk bij de resulterende secretie van LH en FSH zijn de frequentie van deze pulsen, als ook de amplitude. De frequentie is mede verantwoordelijk voor het verschil in de hoeveelheden van de secretie van LH en FSH. Een verhoogde GnRH puls frequentie resulteert in meer LH secretie relatief aan FSH en een verlaagde puls frequentie resulteert in een verhoogde FSH secretie relatief aan LH. Een defect op niveau van de hypothalamus in deze as noemt men tertiair.
LH komt vervolgens in de circulatie terecht en bindt aan zijn receptor (LHR) in de gonaden op de Leydig cellen. De Leydig cellen beschikken over de volledige 'machinery' aan enzymen om van cholesterol testosteron (en oestradiol) te synthetiseren.
Deze binding signaleert vervolgens via de second messenger cAMP de steroidegenese. Daarnaast beinvloeden ook FSH (via Sertoli cel afgeleide factoren zoals cytokinen) en groei hormoon (via IGF-I) de steroidegenese response, als ook verhoogde receptor expressie door prolactine. Houdt er echter wel rekening mee dat prolactine zowel de secretie van GnRH als de afgifte van LH en FSH remt. Echter zal er een 'break-even' point zijn, waarbij prolactine wel voordelig is, dit zal ongetwijfeld binnen de fysiologische range zijn.
Uiteindelijk leidt deze binding tot synthese van testosteron en oestradiol in de gonaden vanuit cholesterol. De hoeveelheid vetzuren en cholesterol in de Leydig cellen worden strak gereguleerd door Sterol Regulatory Element Binding Proteins (SREBPs) middels gen regulatie. Het cholesterol kan de novo gesynthetiseerd worden, alsook vanuit de circulatie middels endocytose van LDL gehaald worden. Verder transport van het cholesterol naar het binnenste membraan van de mitochondria (waar de precursor van de overige steroiden geproduceerd wordt: pregnenolon), wordt geregeld door StAR. Dit is de rate-limiting step in de algemene steroidegenese. Pregnenolon kan vervolgens vrij diffuseren en voorzover bekend komt hier geen transporter bij kijken. Uiteindelijke synthese van testosteron en oestradiol vindt plaats in het smooth endoplasmatisch reticulum, welke fysiek contact maakt met het uiterse mitochondriale membraan. Diffusie naar de plaats van de steroidegenese is dus vrijwel direct. In de smooth endoplasmatisch reticulum bevindt zich de overige 'machinery' om testosteron en oestradiol te synthetiseren. Hierbij zijn vooral de enzymen 3b-HSD, 17b-HSD en aromatase van belang. 3B-HSD catalyseert de reactie van androstenediol naar testosteron, alsook de reactie van dehydroepiandrosterone naar androstenedione. Androstendione is op zijn beurt weer een directe precursor van testosteron, welke door 17b-HSD gecatalyseerd wordt. Het aromatase enzym zorgt op zijn beurt weer voor de catalysatie van testosteron naar oestradiol.
Ter beeldvorming is de steroidegenese hieronder afgebeeld:
Vanuit de gonaden komen deze hormonen vervolgens in de circulatie terecht. Testosteron bindt hierbij aan de androgeen receptor in de perifiere weefsels, terwijl oestradiol bindt aan de oestrogeen receptor. Goed om te weten hierbij is dat de androgene effecten van testosteron voor een groot gedeelte te wijten zijn aan het potentere dihydrotestosteron. Het enzym 5a-reductase catalyseert de reactie van testosteron naar dihydrotestosteron in de betreffende weefsels.
Van 5a-reductase zijn 3 isozymen bekend, d.w.z. enzymen die dezelfde reactie catalyseren. Type I en II komen (vrijwel) niet voor in skeletspierweefsel, en tot de recente ontdekking van type III dacht men dan ook dat synthese van DHT tot een minimum beperkt was. Echter is type III wel aanwezig, waardoor DHT toch een belangrijke rol zou kunnen spelen in skelet spierweefsel. Inderdaad; wanneer finasteride wordt toegediend, een type II 5a-reductase remmer heeft dit geen invloed op spierhypertrofie. Echter, dutasteride, welke alle 5a-reductase isozymen remt wel. Waar verder wel rekening mee gehouden moet worden is dat DHT ook weer gedeactiveerd wordt in het spierweefsel door de aanwezigheid van 3b-OH-dehydrogenase, waardoor DHT in spierweefsel een beperktere rol speelt dan gedacht.
Verder wordt nog een aanzienlijke hoeveelheid van testosteron gecatalyseerd naar oestradiol in het vetweefsel. Vetweefsel is een belangrijke 'bron' van het aromatase enzym.
Nu we van GnRH bij uiteindelijke testosteron en oestrogeen productie zijn aangekomen, komt de negatieve terugkoppeling in beeld. Zowel testosteron als oestrogeen werken via negatieve terugkoppeling in op de hypothalamus m.b.t. GnRH secretie en hypofyse m.b.t. gonadotropen secretie. Hierin is oestradiol absoluut gezien een veel krachtiger, echter komt oestrogeen in veel lagere concentraties voor in de circulatie t.o.v. testosteron.
Dit is ook precies waar SERMs op gericht zijn, versimpeld: het competitief binden aan de oestrogeen receptor in zowel de hypothalamus als hypofyse om deze negatieve terugkoppeling buiten spel te zetten. Desalniettemin is ook een kleine hoeveelheid oestrogene activiteit aan te raden; er is een 'break-even' punt waarbij oestradiol meer stimulerend dan remmend werkt, doordat het de gevoeligheid van de gonadotrope cellen verhoogd. Dit zou wellicht bijv. de desentisatie verklaren zoals in de bekend studie van Vermeulen et al. (1978) bij de hoge dosis clomid in reactie op GnRH.
Wat ik in het hele verhaal achterwege heb gelaten zijn de glycoproteinen die invloed hebben op de FSH synthese, de inhibin-activin-follistatin as. Zo remt inhibin, welke geproduceerd wordt in de Sertoli cellen specifiek FSH synthese. Dit d.m.v. Het onderdrukken van de b-subunit synthese van FSH. FSH, LH, TSH en hCG delen allen dezelfde a-subunit, en hun b-subunit definieert de biologische acties. Door specifiek de b-subunit synthese van een van deze te onderdrukken kan specifiek de synthese van een van deze hormonen onderdrukt worden.
Activin stimuleert de FSH synthese en secretie, terwijl inhibin dit juist weer tegengaat.
