Sticky Expert Series: Galen's BBing Basis - Moleculaire processen van spierhypertrofie

Discussie in 'Post Je Eigen Artikels' gestart door Galen, 29 jun 2014.

Bezoekers aanwezig in Topic (Leden: 0, Gasten: 1)

  1. Galen

    Galen Peter Bond Elite Member Topic Starter

    Berichten:
    26.629
    Leuk Bevonden:
    9.941
    Geslacht:
    Man
    Karma:
    162.592
    Lengte:
    1m94
    Massa:
    102kg
    Vetpercentage:
    11%
    1. Spierfysiologie
    2. Energiesystemen (fosfaten systeem, glycolyse en oxidatieve systeem)
    3. Moleculaire processen van spierhypertrofie
    4. Voeding: de rol van koolhydraten, eiwitten en vetten
    5. Enkele voedingssupplementen (creatine, beta-alanine, betaine, arachidonzuur, whey)
    6. Androgene Anabole Steroiden

    Moleculaire processen van spierhypertrofie
    Dit zal een vrij ingewikkeld stuk worden, simpelweg omdat de moleculaire processen nogal moleculair zijn (hurdur) en dus enige voorkennis van celbiologie en biochemie vereisen. Daarnaast zijn de moleculaire processen ontzettend complex. Wel geeft dergelijke kennis je enig inzicht in hoe voeding, training en hormonen inwerken op spierhypertrofie en hoe eventuele voedingssupplementen een toevoeging kunnen zijn. Directe vertaling van deze processen op moleculair niveau naar praktische aanbevelingen is moeizaam en niet aan te bevelen. Wel kan het wat praktische aanbevelingen mogelijk verfijnen en geeft het een goeie grond om research op dit gebied te begrijpen, die nieuwe hints kan geven in de juiste richting. Het plaatst studies dus mooi in perspectief.

    Het meest belangrijke molecuul wat dit onderwerp betreft is wel de mammalian target of rapamycin (mTOR, soms ook ‘mechanistic’ i.p.v. ‘mammalian’). mTOR is een eiwit kinase, dat wil zoveel zeggen als dat het andere moleculen kan fosforyleren. Fosforylatie van moleculen is een belangrijke manier van intracellulaire signalering, en zodoende ook in dit geval.
    mTOR kan twee verschillende complexen vormen met andere eiwitten. De ene heet het mTORC1, en de ander heet mTORC2. mTORC1 bestaat uit mTOR, GβL en Raptor en mTORC2 bestaat uit mTOR, GβL en Rictor. Die eerste is vooral betrokken bij spierhypertrofie, dus daar zal dit stuk zich op focussen.
    mTORC1 kan goed beschouwd gezien worden als een signaal integrator van energie, aminozuren, groeifactoren, en mechanische stress. Ofwel; het integreert anabole signalen en staat dan ook centraal bij de regulatie van spierhypertrofie. Die regulatie van spierhypertrofie komt grof gezegd neer op het verhogen van de eiwitsynthese. Dit doet het complex zowel acuut als op de lange termijn door zich met de translatie stap van mRNA naar eiwit te bemoeien. De lange termijn stap leunt op invloed op gen expressie, en de acute effecten door directe invloed op de translatie stap door fosforylatie van downstream effectoren (downstream effectoren wil zoveel zeggen als dat het gereguleerd wordt door mTOR).
    De twee belangrijkste substraten van mTORC1 zijn 4E-BP1 en S6K1. Deze eerste, 4E-BP1 is een bindingseiwit. Het bindt aan eIF4E: een translatie initiatie factor. What on earth is een translatie initiatie factor? Een factor die belangrijk is bij de initiatie (dus het begin) van translatie (het transleren van een stuk mRNA naar een eiwit). Kort gezegd speelt het dus een belangrijke rol bij het recruiteren van het ribosoom naar het mRNA. Het punt wil dat zolang eIF4E gebonden is aan 4E-BP1 er GEEN translatie kan plaatsvinden (alleszins 5’-cap afhankelijke translatie voor de mierenneukers). Want eIF4E bindt aan het 5’ uiteinde van mRNA en moet vervolgens enkele andere eiwitten recruiteren voordat het ribosoom kan worden gerecruiteerd. Zolang eIF4E gebonden is aan 4E-BP1 kan het NIET deze eiwitten recruiteren kan translatie dus niet in gang worden gezet. Wanner mTORC1 4E-BP1 fosforyleert dissocieert het bindingseiwit van eIF4E en is het good to go. eIF4E kan dan vervolgens namelijk de twee eiwitten eIF4G en eIF4A recruiteren en samen vormen ze dan het eIF4F complex. Dit complex biedt het ribosoom de mogelijkheid om aan het mRNA te binden, waarna het het mRNA kan uitlezen en translatie dus kan beginnen.

    2zyhekx.png

    Het andere substraat die ik aanstipte is S6K1. Dit is zelf een kinase en fosforyleert dus weer andere moleculen. S6K1 wordt gefosforyleerd op Thr389 door mTORC1, waarna zich een docking site vormt op het molecuul voor PDK1, die dan vervolgens het tweede residue, Thr229 benodigd voor activatie van S6K1, fosforyleert. S6K1 fosforyleert vervolgens enkele andere translatie factoren en ook zijn er aanwijzingen dat het nauw betrokken is bij de biogenese van ribosomen. S6K1 richt zich verder ook specifiek op mRNA strengen die in veel gevallen encoderen voor eiwitten betrokken bij celgroei. Dit doet het door een translatiefactor te recruiteren die bepaalde structuren in die mRNA strengen kan doen ‘ontvouwen’ en zo dus translatie ervan bevordert. Deze translatiefactor fungeert zodoende als RNA helicase.
    Het netto effect van de fosforylatie van de substraten van mTORC1 is dus een verhoogde translatie: meer eiwitsynthese.

    11m811w.png

    Maar wat maakt mTORC1 nu zo speciaal? Sure, het verhoogt de eiwitsynthese. Maar kunnen andere dingen dat niet? Onderzoek heeft laten zien dat resistance exercise geinduceerde spierhypertrofie (vrijwel) VOLLEDIG afhankelijk is van mTORC1. Blokkeer mTORC1 en je blokkeert je gains. Het is dus een centrale ‘hub’ en het doorgronden van de regulatie en effectoren van mTORC1 biedt je dan ook een prachtig inzicht om te kunnen redeneren over de spierhypertrofie die bodybuilders nastreven op moleculair niveau.

    Dus… Hoe wordt mTORC1 gereguleerd? Een moeilijke vraag. Het integreert immers tal van signalen. Ik zal de meest belangrijke upstream regulatoren van mTORC1 behandelen in dit stuk. Wel wil ik opmerken dat veel van deze data is afgeleid uit studies die niet noodzakelijk in spiercellen zijn gedaan en er hier en daar toch nog zeker wat onzekerheden spelen. Toch vormt zich, zeker met de research van de laatste jaren, een vrij compleet plaatje van het geheel waarover nu toch wel enigszins consensus is bereikt in de literatuur.
    Zoals ik al eerder aangaf in dit epistel integreert mTOR anabole signalen, en deze zou je kunnen onderverdelen in vier aspecten: i) aminozuren beschikbaarheid, ii) energie beschikbaarheid, iii) groeifactoren, iv) mechanische stress. Op deze wijze zal ik ze dan ook 1 voor 1 uitlichten.

    1j6ukw.png

    Aminozuren reguleren mTORC1 misschien nog wel op de meest veelzijdige wijze van de vier naar mijn bescheiden mening. Een heleboel weten we nog niet, maar gelukkig een heleboel ook al wel. Aminozuren beschikbaarheid in de cel leidt tot een verhoogde concentratie van calcium ionen, met bijgevolg meer gebonden calmodulin. Dit leidt vervolgens tot activatie van een PI3K (een andere PI3K dan de ‘klassieke’ PI3K/Akt pathway, namelijk Vps34). Deze kinase leidt vervolgens tot mTORC1 activatie. Daarnaast zorgen aminozuren voor binding van het complex met RAS eiwitten. Deze binding met de RAS eiwitten zorgt voor lokalisatie naar het lysosomale membraan; hier kan mTORC1 geactiveerd worden door de met GTP gebonden Rheb eiwitten (GTP gebonden Rheb eiwitten zijn belangrijke directe activatoren van mTORC1). Deze lokalisatie lijkt (haast) exclusief te zijn aan het aminozuur leucine. Verder is het ook bekend dat in de afwezigheid van aminozuren groeifactoren totaal geen invloed meer kunnen uitoefenen op mTORC1; dit suggereert dat de lokalisatie vrijwel cruciaal is en benadrukt hoe belangrijk leucine hiervoor is. Ook is er een theorie dat de aloude GCN2 pathway een upstream regulator van mTORC1 is. De GCN2 pathway kan een deficientie aan aminozuren voelen door meer ongebonden tRNA (immers bindt tRNA aminozuren voor translatie, bij minder aminozuren krijg je dus meer ongebonden tRNA). Ook lijkt de pH waarde een belangrijke rol te spelen bij mTORC1 activatie, en dan met name doordat het de lokalisatie in de cel van het complex beinvloedt. Nutrienten, zoals aminozuren, hebben hier een positieve invloed op door de pH te stabiliseren. Daarnaast leiden aminozuren tot de fosforylatie van MAP4K3, wat vervolgens een cascade van kinases activeert met wederom uiteindelijk activatie van mTORC1. En the list goes on and on, wat niet heel verrassend is gezien aminozuren het fundament vormen voor eiwit translatie.

    fwr6ls.png

    Energie beschikbaarheid is evenzo een signaal die keurig wordt geïntegreerd in mTORC1 en legt de link tussen een kcal deficiëntie en het moeilijk aanzetten van spiermassa. De belangrijkste upstream regulator van mTORC1 die deze energie beschikbaarheid integreert is de kinase AMPK. Het meet op een hele basale manier de energiestatus, namelijk d.m.v. de ATP : AMP en ATP : ADP. Immers staat ATP voor energie, en die andere twee staan voor verbruik. De ratio betreft dus een weerspiegeling van de energiestatus. AMPK remt mTORC1 activatie door TSC2 te fosforyleren op een positie die de remmende werking van TSC2 verhoogt. TSC2 kan samen met TSC1 het TSC1/2 complex vormen. Het remt mTORC1 door zijn GTPase activiteit (remember: de GTP gebonden Rheb eiwitten zijn directe [belangrijke] activatoren van mTORC1). Activatie van het TSC1/2 complex geeft dan ook een sterk antagonistische werking op mTORC1.
    Interessant is ook om te vermelden dat ik hier een oversimplificering schets van AMPK; enige AMPK activatie (met name afhankelijk van welke isoform) kan wel degelijk eiwitsynthese bevorderen, maar valt buiten het bestek van dit stuk.

    nb88xs.png

    De integratie van groeifactoren, die hun werking uitoefenen via receptor kinases, is waarschijnlijk het beste in kaart gebracht. Bij de meeste mensen die het tot hier hebben gelezen begint er waarschijnlijk ook een belletje te rinkelen wanneer ik zeg dat deze inspelen op de ‘PI3K/Akt/mTOR’ pathway. Met name de insuline en IGF receptor zijn hierbij flink onder de loep genomen, en centraal hierin staat de fosforlatie van de insuline receptor substraten 1 en 2, die vervolgens de kinase PI3K activeren. Inositol fosfolipiden, aanwezig in het celmembraan, zijn het ‘slachtoffer’ van PI3K. Zij worden gefosforyleerd op hun C3 hydroxygroep en zo krijg je 3′-fosfo-inositides. Een van deze fosfo-inositides is PIP3. PIP3 zorgt voor recruitering van de kinase Akt naar het celmembraan. Ook zorgt PIP3 ervoor dat Akt geactiveerd kan worden middels fosforylatie door een conformationele wijziging die de binding van Akt met PIP3 geeft. Wanneer Akt vervolgens wordt gefosforyleerd (op 2 residuen voor volledige activatie; 1tje door PDK-1 en de ander waarschijnlijk door mTORC2), maakt het korte metten met het TSC1/2 complex die een sterk remmende factor voor mTORC1 is. Dit doet het door TSC2 te fosforyleren op een residue die zijn GTPase activiteit remt, en daarnaast zorgt het ervoor dat TSC2 geen complex kan vormen met TSC1. En alsof dat nog niet badass genoeg was van Akt fosforyleert deze kinase ook nog eens PRAS40. PRASwatte? PRAS40 bindt aan mTOR en remt hiermee zijn activiteit; wanneer PRAS40 door Akt wordt gefosforyleerd dissocieert het van mTOR en wordt deze remmende werking dus opgeheven.

    10gjy4p.png

    Last but zeker niet least is de de integratie van mechanische stress. Voordat ik het vergeet; er zit natuurlijk ook wat overlap tussen bovenstaande regulatoire mechanismen. Als je eiwitten neemt (en dus uiteindelijk meer aminozuren in je circulatie krijgt), gaat je alvleesklier ook meer insuline afgeven wat bijgevolg weer via de PI3K/Akt pathway werkt. Daarnaast zorgt dit ook voor een stijging van de energiebalans en beetje analoog hetzelfde babbeltje voor glucose. Deze mechanismen dus vooral NIET in een isolement zien. De reden waarom ik dit zeg is omdat de integratie van mechanische stress vooral neerkomt op een stijging van phosphatidic acid in de spiercellen. Terwijl aan de andere kant training ook zorgt voor een massive gebruik van energie. Maar goed; phosphatidic acid is in principe een verzamelnaam voor fosfolipiden die heel veel lijken op de triacylglycerolen (triglyceriden) die de meesten wel kennen. Echter zijn er twee vetzuren aan gebonden i.p.v. drie, en is het derde C-atoom bezet met een fosfaatgroep (in de vorm van een zuur, hence phosphatidic ACID). PA lijkt direct te binden aan mTORC1 en hiermee mTORC1 signalering te bevorderen. Het hoe wie wat waar huh is nog niet helemaal helder.

    2ll2jgn.png
     
    Laatst bewerkt: 29 jun 2014
    Bikkel94, Big-T, Sanca en 6 anderen vinden dit leuk.
  2. Wouterr17

    Wouterr17 Advanced Bodybuilder

    Berichten:
    1.057
    Leuk Bevonden:
    71
    Geslacht:
    Man
    Karma:
    0
    Lengte:
    1m82
    Massa:
    83kg
    Mooi stuk weer! Morgen nog een keer lezen

    En dan nog 20 keer :o
     
  3. Anthem

    Anthem Competitive Bodybuilder

    Berichten:
    1.857
    Leuk Bevonden:
    88
    Geslacht:
    Man
    Karma:
    0
    Abbo genomen, als ik wat wakkerder ben dan snap ik dit misschien :)
     
  4. Liam1753

    Liam1753 Novice

    Berichten:
    7
    Leuk Bevonden:
    0
    Geslacht:
    Man
    Karma:
    0
    Lengte:
    1m87
    Massa:
    85kg
    Vetpercentage:
    13%
    interessante stukjes man, ga zeker volgen!
     
  5. Rox92

    Rox92 Competitive Bodybuilder

    Berichten:
    1.753
    Leuk Bevonden:
    350
    Geslacht:
    Man
    Karma:
    2.748
    Lengte:
    1m75
    Massa:
    93kg
    Nice !
    Thnx!
     
  6. Stefanw

    Stefanw Cool Novice

    Berichten:
    45
    Leuk Bevonden:
    0
    Geslacht:
    Man
    Karma:
    0
    Lengte:
    1m84
    Massa:
    78kg
    Vetpercentage:
    11%
    Heel gaaf! ik heb ze alle drie uitgeprint, ik verveel me niet meer in het vliegtuig straks :) ik kijk uit naar de rest van de serie!
     
  7. Galen

    Galen Peter Bond Elite Member Topic Starter

    Berichten:
    26.629
    Leuk Bevonden:
    9.941
    Geslacht:
    Man
    Karma:
    162.592
    Lengte:
    1m94
    Massa:
    102kg
    Vetpercentage:
    11%
    Dat doet mij deugd! Fijne vakantie en lees ze :D
     
  8. Wouterr17

    Wouterr17 Advanced Bodybuilder

    Berichten:
    1.057
    Leuk Bevonden:
    71
    Geslacht:
    Man
    Karma:
    0
    Lengte:
    1m82
    Massa:
    83kg
    Heb je misschien een goede link waar S6K1 iets uitgebreider word uitgelegd ? Blijf die vrij vaag vinden
     
  9. Peanuthead95

    Peanuthead95 Vrouwen oppik artiest Elite Member

    Berichten:
    27.084
    Leuk Bevonden:
    5.877
    Geslacht:
    Man
    Karma:
    1.148
    Lengte:
    1m70
    Massa:
    90kg
    Vetpercentage:
    12%
    Waarom heb ik dit gemist. Abbo, print 't ook uit trouwens. Heb een mooi mapje voor dit soort dingen.
    Nice werk XXL, dis why i luv u
     
  10. Jordi93

    Jordi93 Advanced Bodybuilder

    Berichten:
    1.366
    Leuk Bevonden:
    101
    Geslacht:
    Man
    Karma:
    0
    Wauw, karma!

    Snap er niks van :o
     
  11. Peanuthead95

    Peanuthead95 Vrouwen oppik artiest Elite Member

    Berichten:
    27.084
    Leuk Bevonden:
    5.877
    Geslacht:
    Man
    Karma:
    1.148
    Lengte:
    1m70
    Massa:
    90kg
    Vetpercentage:
    12%
    Staat gewoon dat de eiwitten van huismerken niet eght zijn.
     
  12. Gingerbreadman

    Gingerbreadman DBB Koekje Elite Member

    Berichten:
    3.249
    Leuk Bevonden:
    676
    Geslacht:
    Man
    Karma:
    1.000
    Lengte:
    1m80
    Massa:
    97kg
    Vetpercentage:
    12%
    ERG informatief. Dank hier voor!
    Mag ik nu een foto van jou voor boven mn bed? Liggend met een rood suède kleed over je naakte lijf? Ik begin namelijk een beetje fan van je te worden door die artikelen.

    j/k

    srs

    j/k
     
  13. Galen

    Galen Peter Bond Elite Member Topic Starter

    Berichten:
    26.629
    Leuk Bevonden:
    9.941
    Geslacht:
    Man
    Karma:
    162.592
    Lengte:
    1m94
    Massa:
    102kg
    Vetpercentage:
    11%
    Deze behandelt het tot op zekere hoogte:
    http://www.nature.com/nrm/journal/v10/n5/abs/nrm2672.html

    Ik ken inderdaad heel weinig materiaal dedicated aan de S6Ks.

    Mmmmmm

    Bryce? Ben jij dat?
     
  14. Jordi93

    Jordi93 Advanced Bodybuilder

    Berichten:
    1.366
    Leuk Bevonden:
    101
    Geslacht:
    Man
    Karma:
    0
    Gelukkig, dan is die test ook niet meer nodig :roflol:
     
  15. Gingerbreadman

    Gingerbreadman DBB Koekje Elite Member

    Berichten:
    3.249
    Leuk Bevonden:
    676
    Geslacht:
    Man
    Karma:
    1.000
    Lengte:
    1m80
    Massa:
    97kg
    Vetpercentage:
    12%
    Als ik ja zeg, krijg ik hem dan? ;)


    Nee serieus, bizar goed stuk weer kerel.
     
  16. Galen

    Galen Peter Bond Elite Member Topic Starter

    Berichten:
    26.629
    Leuk Bevonden:
    9.941
    Geslacht:
    Man
    Karma:
    162.592
    Lengte:
    1m94
    Massa:
    102kg
    Vetpercentage:
    11%
    Ik hoop dat je hier iets mee kunt:
    [Afbeelding niet meer beschikbaar]
     
    Laatst bewerkt door een moderator: 25 okt 2017
  17. Gingerbreadman

    Gingerbreadman DBB Koekje Elite Member

    Berichten:
    3.249
    Leuk Bevonden:
    676
    Geslacht:
    Man
    Karma:
    1.000
    Lengte:
    1m80
    Massa:
    97kg
    Vetpercentage:
    12%
  18. wovano

    wovano Huge Freak

    Berichten:
    9.154
    Leuk Bevonden:
    5.303
    Geslacht:
    Man
    Karma:
    481.902
    Lengte:
    1m86
    Wanneer komt het volgende stuk?
    Kijk er al een tijdje naar uit. :D
     
  19. Galen

    Galen Peter Bond Elite Member Topic Starter

    Berichten:
    26.629
    Leuk Bevonden:
    9.941
    Geslacht:
    Man
    Karma:
    162.592
    Lengte:
    1m94
    Massa:
    102kg
    Vetpercentage:
    11%
    Geen idee. Ben de laatste tijd vooral druk bezig geweest met het schrijven van mijn boek over AAS. Zal kijken of ik de komende 2 weken er zin in heb :)
     
  20. RockOfAges

    RockOfAges Huge Freak Elite Member 2x Challenge Winner

    Berichten:
    7.880
    Leuk Bevonden:
    4.189
    Geslacht:
    Man
    Karma:
    105.953
    Lengte:
    1m95
    Massa:
    128kg

Deel Deze Pagina

  1. Deze website gebruikt cookies om inhoud en advertenties te personaliseren, uw ervaring aan te passen en u ingelogd te houden als u zich registreert.
    Door deze website verder te gebruiken, gaat u akkoord met ons gebruik van cookies.
    Ontzet Notitie