CYP2D6 (tamoxifen metabolisatie)

[snoeren89]

Heren,

Interessant stukje lees/denk voer voor de kuurders onder ons!

De meeste mensen gebruiken Tamoxifen (nolvadex) als nakuur.
Tamoxifen word gemetaboliseerd door het CYP2D6 enzym, helaas voor sommige van ons produceert 5-10% van de mensen dit enzym niet of nauwelijks door een niet actief 2D6 gen.

Zo een 2% van de bevolking heeft een duplicatie hiervan en metaboliseerd dus 2x zo snel, wat kan resulteren in een toxische dosis wat bij 'normale' mensen een standaard dosis is.

Aangezien CYP2D6 gemetaboliseerde antidepressiva flink aan dit enzym hecht is er dus minder plek is voor tamoxifen.
Vele tegenwoordig krijgen antidepressiva voorgeschreven, voor deze mensen dus zeer belangrijk!


Hierbij een lijstje van CYP2D6 inhibitors(remmers):

Spoiler

Amiodarone
Celecoxib
Chloroquine
Chlorpromazine
Cimetidine
Citalopram
Clomipramine
Codeine
Deiavirdine
Desipramine
Dextroprpoxyphene
Diltiazem
Doxorubicin
Entacapone (high dose)
Fluoxetine
Fluphenazine
Fluvaxamine
Haloperidol
Labetalol
Lobeline
Lomustine
Methadone
Mibefradil
Moclobemide
Nortuloxeline
Paroxetine
Perphenazine
Propafenone
Quinacrine
Quinidine
Ranitadine (ranitidine, Zantac)
Risperidone (weak)
Ritonavir
Serindole
Sertraline (weak)
Thioridazine
Valproic acid
Venlafaxine (weak)
Vinblastine
Vincristine
Vinorelbine
Yohimbine

Ik heb hiervan een onderzoekje gevonden, deze gaat dan wel over vrouwen met borstkanker maar het principe is gelijk aangezien het een lever enzym is.... en die hebben we allemaal

Dit onderzoek is via de link ook als full tekst beschikbaar.
http://jnci.oxfordjournals.org/content/97/1/30.short

Het lijkt mij dus dat voor een redelijk grote groep kuurders clomid een betere keus is als PCT, hier kom je alleen achter als je jezelf kan laten testen op de activiteit van CYP2D6 of als je volgens het onderzoek geen bijwerkingen van tamoxifen ervaart.

Klik om meer te lezen...

 

[Galen]

Clomifeen wordt ook gemetaboliseerd door CYP2D6, verschil is dat we daar minder data van hebben en niet weten in hoeverre het invloed heeft op de pharmacodynamica.

Ik zou overigens zeker niet zonder meer durven te stellen dat metabolisatie hetzelfde verloopt in mannen als vrouwen (voor hetzelfde geld is CYP2D6 redundant voor de vorming van endofixen bij mannen, who knows). Er zit zeer zeker een verschil in expressie van CYP enzymen tussen de geslachten.

 

[snoeren89]

Ik weet dat bij tamoxifen het niet de tamoxifen zelf is die voor de werking zorgt maar juist de metabolieten. Is dit bij clomifeen ook zo?

Als dat niet zo is dan heeft dat iig een voorsprong op tamoxifen bij herstel.

 

[Galen]

Ik weet dat bij tamoxifen het niet de tamoxifen zelf is die voor de werking zorgt maar juist de metabolieten. Is dit bij clomifeen ook zo?

Als dat niet zo is dan heeft dat iig een voorsprong op tamoxifen bij herstel.

Klik om te verkleinen...

Ja, bij tamoxifen zijn het endofixen en 4-hydroxytamoxifen. 4-hydroxytamoxifen is een direct metaboliet van tamoxifen, en endofixen wordt primair door CYP2D6 gevormd uit 4-hydroxytamoxifen.

Clomifeen is een racemix van twee stereoisomeren. Volgens mij waren deze wel direct primair verantwoordelijk voor de werking ja, maar neemt niet weg dat als CYP2D6 een belangrijke metabole route vormt het evenzo niet echt gunstig is qua toxiciteit i.v.m. accumulatie.

Nb. heeft clomifeen in principe sowieso een voorsprong op tamoxifen bij herstel als we puur naar herstel van de HPG as kijken.

 

[snoeren89]

Bedankt weer Galen, is gelijk een stuk duidelijker.

Als clomifeen wel direct bruikbaar is om de HPG as te activeren kunnen we dus stellen dat zelfs individuen die twee inactieven allelen in hun CYP2D6 gen hebben dit wel kunnen gebruiken als PCT.

Gebruiken deze personen daarentegen tamoxifen zal het enzym niks omzetten en zo nihil tot geen effect hebben op herstel.

Hebben deze personen dan wel baat bij antidepressiva die CYP2D6 inhiberen?
Of wil inhiberen niet zeggen dat ze ook gemetaboliseerd worden door het desbetreffende enzym?

En of je nu wel of geen actieve allelen hebt in dit gen of zelfs een duplicatie hiervan, zal jij altijd aanraden om clomifeen te gebruiken in een PCT?

 

[Galen]

Bedankt weer Galen, is gelijk een stuk duidelijker.

Als clomifeen wel direct bruikbaar is om de HPG as te activeren kunnen we dus stellen dat zelfs individuen die twee inactieven allelen in hun CYP2D6 gen hebben dit wel kunnen gebruiken als PCT.

Gebruiken deze personen daarentegen tamoxifen zal het enzym niks omzetten en zo nihil tot geen effect hebben op herstel.

Hebben deze personen dan wel baat bij antidepressiva die CYP2D6 inhiberen?
Of wil inhiberen niet zeggen dat ze ook gemetaboliseerd worden door het desbetreffende enzym?

En of je nu wel of geen actieve allelen hebt in dit gen of zelfs een duplicatie hiervan, zal jij altijd aanraden om clomifeen te gebruiken in een PCT?

Klik om te verkleinen...

Endofixen wordt niet alleen door CYP2D6 gegenereerd, er zijn andere enzymen die dezelfde reactie catalyseren. Ik heb de studie niet gelezen, maar er zal altijd wel wat geproduceerd worden. Alleszins vindt ik dit soort informatie wel nuttig, maar niet om aanbevelingen te kunnen doen aan individueen. Hoogstens om interindividuele variatie (deels) te kunnen verklaren. (ik was hier al bekend mee, CYP2D6 is het meest onderzocht, er is verder heel veel bekend over de pharmacogenetica van tamoxifen)

Ik raad clomifeen aan als iemand daar geen bezwaren bij heeft. Als mensen om wat voor reden dan ook een voorkeur hebben aan tamoxifen (men wil nog weleens meer klachten ervaren bij gebruik van clomifeen, als is het de vraag of ze niet te hoog doseren). Ik vind sowieso hCG een stuk belangrijker dan welke SERM er nadien gebruikt gaat worden...

 

[snoeren89]

Endofixen wordt niet alleen door CYP2D6 gegenereerd, er zijn andere enzymen die dezelfde reactie catalyseren. Ik heb de studie niet gelezen, maar er zal altijd wel wat geproduceerd worden. Alleszins vindt ik dit soort informatie wel nuttig, maar niet om aanbevelingen te kunnen doen aan individueen. Hoogstens om interindividuele variatie (deels) te kunnen verklaren. (ik was hier al bekend mee, CYP2D6 is het meest onderzocht, er is verder heel veel bekend over de pharmacogenetica van tamoxifen)

Ik raad clomifeen aan als iemand daar geen bezwaren bij heeft. Als mensen om wat voor reden dan ook een voorkeur hebben aan tamoxifen (men wil nog weleens meer klachten ervaren bij gebruik van clomifeen, als is het de vraag of ze niet te hoog doseren). Ik vind sowieso hCG een stuk belangrijker dan welke SERM er nadien gebruikt gaat worden...

Klik om te verkleinen...

Ik weet dat tamoxifen ook door CYP3A4 word gemetaboliseerd alleen is dit in vergelijking met 2D6 vrij laag.
Over andere enzymen durf ik zelf ook niks te zeggen.

Ik ben van mening dat de mensen die klachten ondervinden door clomifeen dit 9/10 keer gebeurd op 100mg of hoger, terwijl met een dosis van 50mg HPG voldoende geactiveerd word om te herstellen. Helaas is het fenomeen meer is beter nog steeds sterk aanwezig bij een meerderheid van de mensen.

Mijn vraag over de antidepressiva, kun je hier een antwoord op geven?
Gaat me niet zo zeer om de anti-d maar meer of het proces van een inhibitor ook zelf gebruik maakt van het enzym om gegenereerd te worden.

 

[Galen]

Volgens mij begrijp je niet helemaal wat inhiberen (remmen) betekent in deze, dus zal het even kort uit leggen.

Enzymen catalyseren een reactie, in deze bijv. 4-hydroxytamoxifen -> endoxifen. Als je dus zo'n enzym remt, rem je deze reactie. Dit kan op verscheidene manieren; competitieve remming, waarbij er aan dezelfde bindplaats binding plaatsvindt, en de remming afhankelijk is van de affiniteit en concentratie van de competitieve remmer. Of onomkeerbare remming, waarbij er een sterke binding (een covalente vrijwel altijd) vormt tussen de remmer en het enzym, waardoor deze effectief nooit meer iets anders zal binden en dus geen reactie meer kan catalyseren. Daarnaast heb je nog allosterische remming, waarbij de remmer op een andere plaats bindt dan waar het substraat bindt. Via die manier kan ook de reactie geremd worden door een conformationele wijziging van het enzym.

Kunt uiteraard ook op pre-translationeel niveau een enzym 'remmen', door simpelweg te zorgen dat er minder van gesynthetiseerd wordt in den beginsel.

 

[snoeren89]

Duidelijk, een enzym kan op verschillende manieren bezet worden. Zowel aan dezelfde 'kant' van het enzym waaraan primair de stof wil binden (competitieve), als aan elke bindkant van het enzym waardoor er dus geen secundaire binding meer plaats kan vinden, aangezien elk vlak bezet is (onomkeerbare). Ook is er de manier waardoor er aan een andere zijde van het enzym een binding plaatsvind door de inhibitor hierdoor is een binding wel mogelijk maar word in principe een ander enzym constructie gevormd die op zijn beurt een remmende werking op de metabolisatie heeft(allosterische).

Alleen het pre-translationeel gedeelte gaat mijn pet te boven. Dit zal ik ook maar is gaan opzoeken

Dus het feit dan een bijv. Anti depressiva een inhiberende werking heeft op een bepaald enzym heeft niks te maken met de manier of via welk enzym deze zelf gemetaboliseerd word.

Bijv. Amiodarone (eerste in de spoiler lijst) heeft een inhiberend effect op het CYP2D6 enzym waardoor de toegevoegde stof, in dit geval tamoxifen een verminderde kans heeft om hierop te binden en daardoor dus gemetaboliseerd/geactiveerd wordt.
Maar Amiodarone zelf wordt op een andere manier verwerkt.

Correct?

Bedankt voor de diepe lastige uitleg, houdt het hoofd scherp